Dengan men-tweak beberapa gen kunci dalam DNA cacing gelang, para ilmuwan telah memperpanjang rentang hidup hewan sekitar 500%.
Itu lompatan besar dalam hidup: Cacing gelang rata-rata hidup selama sekitar tiga hingga empat minggu. Tetapi ketika tidak terbebani dari dua gen spesifik - DAF-2 dan RSKS-1 - makhluk itu dapat bertahan hidup selama beberapa bulan.
Para ilmuwan telah menghubungkan gen-gen ini dengan umur panjang bertahun-tahun yang lalu, mencatat peningkatan masa hidup cacing dan makhluk lain ketika gen-gen ini dimatikan. Namun, peran pasti gen dalam proses penuaan tetap menjadi misteri.
Sekarang, para peneliti telah menghubungkan titik-titik antara dua gen ini dan mitokondria, pembangkit tenaga listrik kecil yang memicu fungsi sel di seluruh tubuh. Mitokondria mulai rusak seiring bertambahnya usia organisme, tetapi membungkam DAF-2 dan RSKS-1 tampaknya menunda kerusakan ini dan memperpanjang umur - setidaknya dalam cacing gelang, menurut sebuah penelitian yang diterbitkan pada tahun 2019 dalam jurnal Cell Press.
Hanya waktu yang akan membuktikan apakah obat anti-penuaan bisa bekerja pada mamalia, termasuk manusia.
Efek domino
Para ilmuwan pertama kali menyadari hubungan antara DAF-2 dan penuaan pada awal 1990-an, ketika sebuah tim peneliti menemukan bahwa cacing gelang hidup dua kali lebih lama dari normal ketika mereka membawa versi mutasi gen. Temuan ini memulai era baru dalam studi penuaan, yang didorong oleh gen dan produk sampingannya.
"Itu seperti game-changer di lapangan ... karena orang-orang mulai percaya bahwa satu gen dapat memperpanjang umur," rekan penulis Pankaj Kapahi, seorang profesor di Institut Buck untuk Penelitian Penuaan di Novato, California, mengatakan kepada Live Science .
Seiring waktu, kelompok-kelompok penelitian mengungkap lebih banyak gen umur panjang, termasuk RSKS-1, tetapi semakin banyak bukti menunjukkan bahwa segmen kode genetik khusus ini tidak berfungsi secara terpisah. Sebaliknya, mereka berkoordinasi dengan tim gen lain dan protein yang mereka bantu bangun, memicu kaskade aktivitas seluler yang dikenal sebagai "jalur pensinyalan." Pikirkan jalur pensinyalan sebagai barisan domino - ketika satu domino jatuh, jatuh ke yang lain dan memicu reaksi berantai yang rumit.
DAF-2 dan RSKS-1 masing-masing duduk dalam jalur pensinyalan penting, masing-masing: jalur pensinyalan insulin, yang membantu mengontrol kadar gula darah dan metabolisme, dan jalur TOR, yang mengubah cara sel membangun protein dan dengan demikian bagaimana mereka tumbuh dan berkembang biak. Tetapi bagaimana jalur ini bersinggungan dengan organisme yang menua tidak diketahui, kata Kapahi.
Untuk mengungkap dari mana efek anti-penuaan ini berasal, Kapahi dan rekan-rekannya memata-matai sel-sel cacing gelang mutan, di mana kedua gen tersebut dimatikan. Dengan menggunakan teknik yang disebut "profil polisom," tim dapat melacak protein mana yang sedang dibangun sel pada saat tertentu. Selama konstruksi protein, sel dapat menggunakan berbagai mekanisme untuk meningkatkan produksi protein tertentu atau mengembalikannya. Tim menemukan bahwa, pada cacing mutan, sel membangun jauh lebih sedikit salinan protein yang disebut "cytochrome c" daripada cacing normal.
Di sinilah mitokondria muncul:
Sitokrom c muncul di membran dalam mitokondria dan membantu melewatkan elektron bermuatan negatif melalui strukturnya. Pemindahan elektron dari protein ke protein ini memungkinkan mitokondria menghasilkan bahan bakar - tetapi pada cacing mutan, muncul celah di mana seharusnya sitokrom c berada. Tidak dapat membuat bahan bakar seefisien biasanya, mitokondria memutar kembali produksi energi dan sebaliknya fokus pada perbaikan jaringan yang rusak.
Ketika cadangan energi turun, enzim penginderaan bahan bakar yang disebut AMPK menendang ke gigi tinggi, membantu cacing beralih ke bentuk metabolisme energi yang lebih efisien. Rantai peristiwa yang rumit ini pada akhirnya menghasilkan cacing gelang berumur panjang yang sel-selnya tetap sehat dan sebagian besar bebas kerusakan hingga usia tua.
"Protein menjadi rusak karena usia, dan Anda melihat lebih sedikit kerusakan dengan jalur ini terhambat," kata Kapahi. Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa jaringan tertentu, seperti yang ada di otot dan otak, bahkan dapat tumbuh lebih sehat selama jalur ini tetap tertahan, tambahnya.
Dari cacing ke manusia
Secara keseluruhan, cacing mutan memutar balik baik produksi protein dan energi untuk memperbaiki sel-sel penuaan mereka. Secara khusus, kurangnya sitokrom c dalam sel reproduksi hewan tampaknya merupakan kunci dari proses ini, para penulis mencatat. Mungkin bahwa cacing menunda proses yang terkait dengan reproduksi sementara dalam mode energi rendah, kata mereka.
Organisme bereaksi sama ketika didorong ke mode kelaparan - tanpa nutrisi yang memadai, sinyal seluler memberi tahu tubuh untuk mengambil "waktu istirahat" dari mempersiapkan untuk menghasilkan keturunan, kata Kapahi. Gagasan ini juga didukung oleh studi 1990-an tentang cacing gelang tua; Dalam studi itu, cacing mutan hidup dua kali lebih lama dari cacing normal, tetapi mereka juga menghasilkan sekitar 20% lebih sedikit keturunan.
Jauh dari menjadi proses pasif, penuaan pada cacing gelang tampaknya melibatkan jalinan berantakan jalur biologis yang bekerja bersama untuk mengatur metabolisme, konstruksi protein dan reproduksi potensial. Meskipun jalur serupa ada pada manusia, para ilmuwan masih tidak tahu apakah penuaan bekerja dengan cara yang sama di kedua organisme, kata Kapahi. Jika ada, penuaan pada manusia mungkin terbukti lebih kompleks.
"Konservasi bukanlah perbedaan mutlak dan penting dalam jalur antara cacing dan mamalia ini," Dr. Joseph Avruch, seorang profesor kedokteran di Harvard Medical School dan kepala unit diabetes di Rumah Sakit Umum Massachusetts, mengatakan kepada Live Science dalam email.
Sementara menekan sinyal di jalur insulin dan TOR tampaknya memperpanjang masa hidup cacing, tidak jelas apakah manusia akan memiliki respons yang sama.
"Jika jaringan gen diidentifikasi di sini ... fungsinya mirip pada mamalia, maka intervensi farmakologis menjadi layak," kata Avruch. Dengan kata lain, percobaan anti-penuaan yang pertama kali dilakukan pada cacing harus direplikasi pada mamalia sebelum ada yang tahu apakah mereka bisa bekerja pada manusia.
Jalur yang terlibat dalam proses penuaan "mungkin sesuatu yang sangat spesifik untuk cacing," kata Kapahi. "Tapi kita tidak akan pernah tahu jika kita tidak mengajukan pertanyaan ini."
