Banyak sel kanker dapat membelah tanpa batas dengan menjentikkan "saklar keabadian," sebuah trik yang tidak dapat dilakukan oleh kebanyakan tipe sel lainnya. Sekarang, para peneliti telah menemukan cara untuk hubungan arus pendek yang beralih, yang dapat memperlambat atau menghentikan penyebaran lebih dari 50 jenis kanker, termasuk jenis kanker otak yang Senator John McCain meninggal sejak bulan lalu.
Dalam studi baru, para peneliti memeriksa sel-sel kanker otak glioblastoma yang telah dihapus dari pasien kanker, menemukan bahwa segmen kecil dari protein umum yang disebut GABP adalah kunci dalam memungkinkan sel-sel kanker untuk mengaktifkan apa yang disebut saklar keabadian. Ketika para peneliti menghapus segmen protein itu, sel-sel kanker - baik di piring laboratorium dan ketika ditransplantasikan ke tikus - menghentikan penggandaan mereka yang rakus dan berperilaku seperti sel-sel fana belaka.
Para peneliti, yang dipimpin oleh Joseph Costello, seorang profesor bedah saraf dan ahli neuro-onkologi di University of California, San Francisco, mengatakan mereka berharap untuk mengembangkan obat yang dapat menghambat segmen GABP yang sangat kecil itu, merampas sel-sel kanker dari kunci mereka. ke sakelar sambil menghindari kerusakan sel lain. (Costello mengungkapkan dalam penelitian bahwa ia dan rekan penulis adalah pendiri Telo Therapeutics, yang bermitra dengan perusahaan farmasi GlaxoSmithKline untuk mencari molekul kecil yang berpotensi sebagai obat.)
Temuan ini dipublikasikan hari ini (10 September) di jurnal Cancer Cell.
Divisi tidak dicentang
Tanda tangan sel kanker adalah kemampuannya untuk membelah diri tanpa diperiksa. Hampir semua sel lain hanya dapat membelah beberapa kali sebelum mereka mati. Pengecualian utama adalah sel punca, yang dapat membelah sepanjang hidup organisme untuk mengisi semua sel lain yang sekarat, seperti darah dan sel kulit.
Masa hidup sel diatur oleh struktur yang disebut telomer, yang menutupi ujung kromosom, berfungsi seperti aglets pada tali sepatu. Dengan setiap pembelahan sel, telomer menjadi sedikit lebih pendek, sampai akhirnya mereka terlalu pendek untuk melindungi integritas kromosom. Saat itulah pembelahan sel berhenti.
Sel induk lolos dari kematian ini dengan menggunakan telomerase, enzim yang membangun kembali telomer. Secara tidak langsung, banyak sel kanker melakukan hal yang sama, dengan mengeksploitasi mutasi pada gen yang disebut TERT, kependekan dari telomerase reverse transcriptase. Sel kanker yang dapat mengaktifkan gen ini dapat, seperti sel punca, membelah tanpa batas.
Para ilmuwan telah memahami penggunaan kanker dari saklar keabadian selama bertahun-tahun. Penelitian sebelumnya telah menemukan bahwa lebih dari 90 persen tumor memiliki mutasi yang memungkinkan pertumbuhan untuk mengaktifkan ekspresi TERT dan menghasilkan telomerase. Tetapi obat kanker yang hanya memblokir telomerase telah terbukti terlalu toksik bagi pasien, karena obat-obatan itu juga mencekik sel punca, sehingga membatasi kemampuan pasien untuk memproduksi sel darah baru dan sel vital lainnya.
Berfokus pada glioblastoma, bentuk kanker otak yang paling agresif, kelompok Costello menemukan cara untuk membatasi akses ke saklar keabadian hanya untuk sel-sel kanker, hemat sel punca. Secara khusus, para peneliti menemukan bahwa sel kanker menggunakan bagian dari protein GABP, yang disebut GABPbeta1L, untuk mengaktifkan sakelar.
Protein GABP digunakan oleh banyak jenis sel untuk banyak tugas, sehingga menghambat protein ini sepenuhnya akan memiliki efek buruk di seluruh tubuh. Para peneliti malah bereksperimen dengan menghapus hanya elemen GABPbeta1L, menggunakan alat pengeditan gen CRISPR untuk melakukannya.
Dan itu berhasil. Protein GABP yang kekurangan beta1L memiliki efek merugikan pada sel kanker tetapi tidak berpengaruh pada sel lain, menurut percobaan yang dilakukan para peneliti di piring laboratorium dan pada tikus.
"Temuan ini menunjukkan bahwa subunit beta1L adalah target obat baru yang menjanjikan untuk glioblastoma agresif dan berpotensi banyak kanker lainnya dengan mutasi promotor TERT," kata Costello dalam sebuah pernyataan pers.
Target glioblastoma?
McCain dan putra mantan Wakil Presiden Joe Biden, Beau Biden, keduanya meninggal karena glioblastomas. Meskipun tidak diketahui secara umum apakah bentuk glioblastoma mereka memiliki mutasi promoter TERT, Costello mengatakan kepada Live Science bahwa itu mungkin, mengingat bahwa sekitar 83 persen glioblastoma memiliki mutasi seperti itu.
John Laterra, wakil ketua Program Kanker Otak di Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center di Baltimore, yang bukan bagian dari penelitian ini, mengatakan temuan tersebut "memiliki potensi signifikansi tinggi mengingat peran TERT yang diketahui dalam mengemudi keabadian sel kanker dan keganasan glioma.
"Temuan ini memberikan argumen yang meyakinkan untuk pekerjaan di masa depan yang diarahkan untuk mengidentifikasi yang menghambat GABPbeta1L atau regulator lain dari" kemampuan GAPB untuk mengaktifkan saklar keabadian, Laterra mengatakan kepada Live Science.
Dia menambahkan bahwa akan penting untuk mereplikasi percobaan ini pada model tumor lainnya, lebih disukai yang berasal langsung dari sampel pasien. Juga, meskipun sel-sel kanker sudah kekurangan GABPbeta1L tumbuh kurang agresif setelah transplantasi ke tikus, lebih banyak pekerjaan pada tikus diperlukan, kata Laterra. Para peneliti perlu merancang percobaan untuk menentukan apakah kanker yang telah berkembang pada tikus dapat dihentikan dengan memblokir atau menghapus GABPbeta1L, katanya.
Costello mengatakan kelompoknya dan kolaborator lainnya akan mengejar dua pendekatan secara paralel: penciptaan obat molekul kecil yang menargetkan GABPbeta1L dan pengembangan terapi berbasis CRISPR yang dapat mengubah gen manusia sehingga mereka tidak akan menghasilkan GABPbeta1L. Pendekatan CRISPR dilakukan untuk sel-sel kanker otak manusia yang ditransplantasikan ke tikus dalam percobaan ini. Para peneliti bekerja dengan GSK pada proyek sebelumnya. Kedua pendekatan ini sangat eksperimental, dan akan memakan waktu beberapa tahun untuk dikembangkan, Costello mengatakan kepada Live Science.
