Aroma berembus dari pinggir jalan yang sibuk, loker daging rusak dan tempat kejadian kejahatan yang mengerikan; itu bau khas daging yang membusuk. Meskipun aromanya busuk, senyawa kimia tersebut dapat melayani tujuan penting dalam tubuh manusia yang hidup, menurut penelitian baru.
Senyawa, yang dikenal sebagai putresin, membalik saklar dalam sel-sel kekebalan tertentu yang membantu mereka melahap jaringan mati dalam tubuh, menurut sebuah studi baru yang diterbitkan online 30 Januari dalam jurnal Cell Metabolism. Itu, pada gilirannya, dapat membantu tubuh mencegah penyakit jantung.
Para penulis mempelajari sel-sel manusia dan tikus, serta tikus hidup, untuk mengungkap bagaimana sel-sel kekebalan tubuh yang berderak, yang disebut makrofag, menyusun putresin dari sisa-sisa cerna yang berputar-putar di perut mereka.
Jika pasokan putresin mereka menipis, makrofag kesulitan untuk mengonsumsi sel tambahan, membiarkan mayat menumpuk, memecah dan mengeluarkan zat berbahaya ke dalam tubuh. Jaringan mati yang membocorkan zat beracun dapat memicu peradangan dan berkontribusi pada penyakit, termasuk aterosklerosis, di mana plak lemak menumpuk di arteri dan dapat pecah, memicu serangan jantung atau stroke.
Sel-sel "nekrotik" yang bocor ini adalah "benar-benar ciri khas dari apa yang membedakan lesi athersklerotik yang relatif jinak dari yang menyebabkan penyakit," penulis senior Dr. Ira Tabas, seorang profesor patologi dan biologi sel di Kolumbia Dokter dan Ahli Bedah Universitas Columbia Vagelos, kata Live Science. Putrescine hanyalah salah satu anggota tim rumah tangga tubuh, tetapi memahami perannya dalam pembersihan seluler suatu hari nanti dapat membantu dokter mengobati aterosklerosis dan banyak penyakit lainnya, seperti penyakit autoimun dan kanker, Tabas menambahkan.
"Kemampuan makrofag untuk makan banyak sel mati masing-masing sangat, sangat penting untuk menghindari masalah ini," katanya. Diperkirakan miliaran, "jika bukan triliunan," sel-sel mati di tubuh kita setiap hari, menjadikan pembersihan mayat komponen yang sangat penting bagi kesehatan kita sehari-hari. "Dasar dari penelitian ini adalah untuk mencari tahu apa yang terjadi setelah makan sel mati pertama," kata Tabas.
Prasmanan mayat
Proses membersihkan sel-sel mati dari tubuh disebut efferocytosis, sebuah istilah yang berasal dari frase Latin "untuk dibawa ke kubur," menurut sebuah pernyataan yang menggambarkan studi baru. Makrofag unggul dalam menelan dan mencerna mayat sel. Sel-sel lain membantu menghilangkan sekarat dan jaringan yang sakit bila perlu, tetapi makrofag hidup dengan menelan puing-puing seluler.
Makrofag individu seringkali harus membersihkan lusinan sel, jika tidak lebih, agar eferositosis tetap berjalan dengan lancar, kata Dr. Nicholas Leeper, seorang profesor bedah vaskular di Fakultas Kedokteran Universitas Stanford yang tidak terlibat dalam penelitian ini. Tapi tidak ada yang tahu bagaimana satu makrofag dapat mengambil beban kerja seperti itu. "Itu selalu menjadi misteri," katanya.
Mengungkap misteri ini bisa sangat penting untuk mengobati orang dengan aterosklerosis, kata Leeper kepada Live Science. Bukti menunjukkan bahwa efferocytosis menjadi rusak pada arteri yang sakit, meninggalkan plak yang menumpuk menjadi tidak stabil dan bocor, menurut tinjauan tahun 2017 di jurnal Circulation. Begitu sebuah plak pecah, protein yang diasingkan di dalam struktur meledak dan memberi sinyal pasukan trombosit untuk berkumpul di lokasi. Trombosit menganggap pecahnya sebagai luka yang perlu membeku, tetapi pada dasarnya, trombosit itu sendiri akhirnya menyumbat arteri, menyebabkan stroke, serangan jantung atau serangan jantung mendadak, kata Tabas.
"Ini sumbat trombosit yang membantu kita," kata Tabas. Mengembalikan efferocytosis ke tingkat yang sehat secara teoritis dapat mencegah kematian jaringan dan pecahnya plak, tetapi para ilmuwan harus terlebih dahulu memahami bagaimana makrofag berfungsi penuh mengkonsumsi begitu banyak sel.
Jadi Tabas dan rekan-rekannya mengatur pesta makan malam untuk makrofag manusia, lengkap dengan sel-sel prasmanan mati.
Untuk mendapatkan makanan, makrofag menggunakan protein yang disebut Rac1 untuk membangun filamen kurus yang membentang dari tubuh sel mereka. Filamen menempel pada mayat seluler dan menggulungnya ke dalam makrofag, di mana sel-sel yang sudah mati kemudian dipecah menjadi bagian-bagian komponennya. Saat mengonsumsi camilan ini, makrofag juga mencerna beberapa protein Rac1 sendiri. Sisa Rac1 harus direvitalisasi sebelum makrofag dapat makan lagi, tim menemukan - tetapi pertama-tama, sel membutuhkan sesuatu untuk menyalakan nafsu makannya.
Ternyata, makanan pertama yang dimakan oleh makrofag membantu memacu sel untuk makan lebih banyak. Protein dalam sel mati dipecah menjadi asam amino individu, termasuk satu yang disebut arginin. Enzim mengambil arginin, mengubahnya menjadi molekul yang disebut ornithine dan kemudian meneruskan produk tersebut ke enzim kedua. Ornithine akan berubah menjadi putrescine, yang, pada gilirannya, memicu reaksi berantai yang mendorong Rac1 yang tersisa untuk beralih ke overdrive dan membangun filamen lebih efisien dari sebelumnya. Rac1 yang ditingkatkan memungkinkan makrofag untuk mencari lebih banyak makanan.
Memanfaatkan makrofag lapar
Tim mencoba memblokir produksi putresin pada makrofag manusia dan tikus dan menemukan bahwa sel-sel tidak dapat lagi mengkonsumsi banyak makanan dalam satu duduk. Para peneliti bertanya-tanya bagaimana kadar putresin yang rendah dapat berkontribusi pada aterosklerosis. Dalam model tikus penyakit ini, tim menemukan bahwa hewan dengan gejala lanjut tidak memiliki komponen kunci dalam jalur produksi putresin: enzim yang mengubah arginin menjadi ornithine, yang dikenal sebagai arginase-1.
Dalam upaya untuk merawat hewan, tim menambahkan putresin dosis rendah langsung ke air minum hewan. (Ketika dilarutkan dan diberikan dalam dosis rendah, senyawa super-bau tidak lagi mengeluarkan bau ofensif.) Setelah perawatan, makrofag tikus tampaknya mengkonsumsi sel lebih efisien, dan plak hewan mulai menyusut.
Untuk menghubungkan titik-titik dari tikus ke manusia, tim juga mengambil sampel makrofag dari orang-orang dengan aterosklerosis awal dan lanjut dan mencatat pola yang sama: Makrofag dari mereka yang memiliki penyakit lebih lanjut dilengkapi dengan lebih sedikit arginase-1. Mengingat bahwa pembentukan putresin bekerja sangat mirip pada tikus dan manusia, secara teoritis, perawatan yang memanipulasi pembentukan itu dapat mengobati aterosklerosis.
"Saya tidak akan memaksakan putresin sebagai pengobatan," secara khusus, tetapi terapi lain dapat dikembangkan untuk meningkatkan eferositosis dengan cara lain, kata Tabas. Pada dosis tinggi, putresin dapat menjadi racun bagi manusia dan hewan dan menyebabkan gangguan pencernaan, katanya. Poin utama adalah bahwa efferocytosis, ketika berkembang dengan baik, membantu menjaga kesehatan manusia dan mencegah penyakit, kata Tabas.
Mungkin saja "seseorang dapat mendorong konversi sel ke situasi yang akan memicu lebih banyak eferositosis dan perbaikan arteri yang rusak," Dr. Ira Goldberg, direktur Divisi Endokrinologi, Diabetes dan Metabolisme di NYU Langone Health, mengatakan kepada Live Sains dalam email. "Lebih penting, proses ini kemungkinannya mirip dengan yang terjadi pada situasi lain yaitu kematian sel," kata Goldberg, yang tidak terlibat dalam penelitian baru.
Sebagai contoh, penelitian menunjukkan bahwa efferocytosis serba salah pada penyakit autoimun seperti lupus, di mana sel-sel mati menumpuk di kelenjar getah bening dan mengganggu fungsi sel kekebalan tubuh. Sel-sel kanker menghindari dimakan oleh makrofag dengan mengirimkan apa yang disebut sinyal "jangan makan saya", jadi meningkatkan eferositosis di lokasi tumor bisa berfungsi sebagai bentuk pengobatan kanker yang ditargetkan. Untuk saat ini, meskipun, wawasan tentang efferocytosis dapat menandai "kemajuan besar" dalam pengobatan penyakit jantung, kata Leeper.
"Pentingnya jalur yang terkait dengan penyakit kardiovaskular tidak dapat dilebih-lebihkan ... Pada dasarnya semua orang dewasa di dunia Barat memiliki semacam aterosklerosis," kata Leeper. Tulah dapat mulai berkembang sejak masa remaja, katanya. Leeper sendiri baru-baru ini mengembangkan obat yang membantu makrofag mengenali dan memakan sel yang sekarat pada tikus dengan aterosklerosis. Ketika para ilmuwan terus mengungkap berbagai reaksi kimia yang terlibat dalam efferocytosis, pengembang obat dapat belajar untuk mempromosikan proses melalui berbagai terapi.
Leeper mengatakan jalur penelitian suatu hari nanti dapat menghasilkan perawatan untuk mengatasi "beberapa pembunuh top di dunia."
