Bentuk-bentuk leukemia tertentu cenderung menyerang pada awal kehidupan dan mempengaruhi jauh lebih banyak anak-anak daripada orang dewasa.
Leukemia, yang mengganggu pertumbuhan sel normal dalam darah dan sumsum tulang, menyumbang hampir sepertiga dari semua kasus kanker anak-anak, menurut American Cancer Society (ACS). Penyakit ini bermanifestasi dalam berbagai bentuk, dan subtipe yang paling memengaruhi anak-anak biasanya berkembang dengan cepat dan membutuhkan perawatan yang segera dan agresif. Meskipun ada kesamaan antara leukemia anak dan dewasa, bukti menunjukkan bahwa kanker tidak memiliki akar genetik yang sama.
"Apa yang telah diketahui selama beberapa waktu adalah bahwa ada perbedaan genetik yang jelas antara kanker anak-anak dan kanker dewasa," kata Dr. Thomas Mercher, direktur penelitian hematologi-onkologi untuk Institut Penelitian Kesehatan dan Medis Nasional Prancis dan Gustave Roussy lembaga penelitian di Villejuif, Prancis. Studi menunjukkan bahwa kekhasan genetik tertentu yang terlihat pada sel leukemia pada masa kanak-kanak dapat muncul sangat awal dalam kehidupan, atau bahkan di dalam rahim, tetapi bagaimana ini terjadi langkah demi langkah "umumnya sangat tidak jelas," kata Mercher.
Sekarang, penelitian baru mengisyaratkan bahwa leukemia pada masa kanak-kanak mungkin dapat membajak hanya sel-sel muda yang sedang berkembang - seperti yang ditemukan pada janin dan anak-anak - bukan sel dewasa orang dewasa yang sudah dewasa.
Untuk menyelidiki mengapa leukemia tertentu memangsa sel-sel yang belum matang, Mercher dan rekan-rekannya mengumpulkan sampel genetik dari pasien muda dengan bentuk agresif leukemia myeloid akut (AML) yang agresif dan mereplikasi penyakit dalam model tikus. Studi tim, yang diterbitkan 29 Oktober di jurnal Cancer Discovery, mengisyaratkan mengapa kanker muncul di awal kehidupan, sering sebelum anak yang terkena mencapai usia 2 tahun.
"Perubahan genetik yang kami pelajari di sini hanya ditemukan pada leukemia anak-anak," tambah Mercher.
Secara umum, AML lebih umum pada orang dewasa daripada anak-anak; penyakit ini menyumbang kurang dari 25% dari semua kasus leukemia anak-anak, menurut American Cancer Society. Namun, subtipe langka yang disebut "leukemia myeloblastik akut tipe 7" (AML-M7) terutama muncul pada bayi di bawah usia 2. Anak-anak dengan bentuk AML lain mengembangkan penyakit ini di kemudian hari, sekitar usia 6, dan menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik. dibandingkan individu dengan subtipe yang lebih agresif, para penulis mencatat dalam sebuah pernyataan.
Dapatkah usia anak-anak pada saat timbulnya penyakit menawarkan petunjuk mengapa kanker ini memiliki hasil yang berbeda? Untuk mengetahuinya, para peneliti melihat ke gen anak-anak.
Mutasi gaya Frankenstein
Kembali pada tahun 2012, tim mengumpulkan sel-sel leukemia dari anak-anak dan orang dewasa yang memiliki AML-M7, menemukan perbedaan utama antara bahan genetik pada anak-anak dibandingkan orang dewasa. Banyak sel anak-anak yang mengandung gen yang bergabung bersama, gaya Frankenstein, untuk membentuk gen hibrida baru. Secara individual, gen memainkan peran penting dalam pengembangan sel darah, tetapi begitu menempel bersama, gen-gen itu dapat mengarahkan sel untuk membangun protein yang tidak biasa dan akhirnya berubah menjadi sel kanker, para peneliti berteori. Tak satu pun dari "gen fusi" ini muncul dalam sel leukemia dewasa tunggal, yang mengisyaratkan bahwa tim tersebut mungkin menemukan sesuatu.
Setelah para peneliti mempublikasikan temuan awal ini, mereka dan para ilmuwan lainnya menemukan banyak bukti gen fusi pada leukemia AML-M7. Tetapi tidak ada yang tahu persis apa yang dilakukan gen hibrida ini atau mengapa mereka hanya muncul pada anak-anak.
Jadi, Mercher dan rekan-rekannya terus menyelidiki, memfokuskan penelitian mereka pada gen fusi yang dikenal sebagai ETO2-GLIS2. Dengan menyatukan dua gen yang biasanya terpisah, ETO2 dan GLIS2, mutasi muncul pada sekitar 30% anak-anak dengan AML-M7 dan tampaknya terkait dengan tanggapan yang buruk terhadap pengobatan kanker dan tingkat kelangsungan hidup yang rendah, tulis para peneliti. Untuk mempelajari bagaimana mutasi ini menggerakkan kanker, tim mengamati bagaimana gen fusi menguasai sel-sel induk hematopoietik, sel-sel yang secara normal meningkatkan sel-sel darah yang sehat tetapi dapat dibajak oleh leukemia.
Para ilmuwan mengembangkan model tikus di mana mereka dapat mengubah mutasi ETO2-GLIS2 "on" atau "off" di jaringan tertentu di dalam mouse. Mereka menjalankan percobaan mereka pada tikus usia janin dan dewasa untuk melihat apakah gen fusi akan mempengaruhi sel secara berbeda tergantung pada tahap perkembangan sel.
Ternyata, itulah yang terjadi. Ketika tim mengaktifkan ETO2-GLIS2 dalam sel induk janin, protein yang dihasilkan tampaknya merusak jalur seluler yang biasanya mengubah sel menjadi sel darah yang sehat. Pada dasarnya, gen fusi membalik "saklar molekuler" yang dengan cepat mengubah sel-sel induk menjadi leukemia agresif. Memblokir aktivasi ETO2-GLIS2 pada tikus janin yang sama membalik saklar, mengekang pertumbuhan kanker dan membiarkan sel-sel induk berubah menjadi darah normal sekali lagi.
Sebagai perbandingan, sel-sel induk dewasa tampak "jauh lebih rentan untuk menimbulkan leukemia" ketika ETO2-GLIS2 diaktifkan, kata Mercher. Faktanya, gen fusi tampaknya tidak menjadi pendorong utama perkembangan leukemia pada tikus dewasa.
"Tahap perkembangan sel-sel di mana mutasi muncul menentukan agresivitas dan jenis leukemia yang Anda dapatkan," kata Mercher.
Hasil "menunjukkan bahwa lebih banyak orang harus memperhatikan lingkungan sumsum tulang janin," di mana sel-sel induk hematopoietik dapat ditemukan, kata Dr. Mignon Loh, seorang ahli onkologi hematologi pediatrik di University of California, San Francisco, yang tidak terlibat dalam penelitian ini. Lingkungan langsung, atau niche, di mana sel induk janin berkembang terlihat sangat berbeda dari lingkungan di sekitar sel dewasa, katanya.
"Ketika Anda masih bayi dan telah inkubasi selama 9 bulan, ceruk itu cukup murni," kata Loh. Perbedaan penting antara leukemia masa kanak-kanak dan dewasa mungkin terletak pada bagaimana fungsi sumsum tulang pada orang-orang dari berbagai usia dan bagaimana kanker memerintahkan jaringan itu untuk tujuannya sendiri, katanya.
Penelitian ke ETO2-GLIS2 juga dapat menjelaskan bagaimana bentuk-bentuk lain leukemia masa kanak-kanak bergantung pada gen fusi, asalkan temuan tim pada tikus benar pada manusia, kata Loh. Secara lebih luas, penelitian lebih lanjut tentang sifat sel punca janin secara umum dapat mengungkap jalan lain di mana leukemia mengeksploitasi sel berkembang, katanya.
"Mungkin ada sesuatu yang permisif tentang sel induk seperti janin" yang memungkinkannya untuk berubah menjadi kanker ganas, kata Loh. Jika penelitian di masa depan dapat menunjukkan bagaimana mutasi spesifik anak menyebabkan leukemia, obat dapat dikembangkan untuk menghentikan atau menghentikan penyakit, tambah Mercher.
"Itu akan seperti cawan suci," kata Loh.
